--- title: "兩款口服大環肽新藥獲批：大藥廠押注的，不只是一顆藥片" url: https://drugnews.com.tw/articles/2026-09-06-oral-macrocyclic-peptide-platform.html date: 2026-09-06 lang: zh-Hant category: "商業分析系列" tags: ["口服大環肽","oral macrocyclic peptide","藥物開發","口服生物可用率"] summary: "ICOTYDE 與 LIPFENDRA 為口服大環肽帶來兩項核准里程碑，但 LDL-C 改善不等於心血管結局已證實；平台價值仍要跨過人體暴露、治療窗、製造與可複製性考驗。" json: https://drugnews.com.tw/articles/2026-09-06-oral-macrocyclic-peptide-platform.json publisher: Drugnews｜藥時事 (https://drugnews.com.tw/) --- ──────────────────── 一種藥，既想要小分子的口服便利，又想要抗體抓住複雜標靶的能力，做得到嗎？ 2026 年，新一代標靶口服大環肽迎來兩個核准里程碑。這不是說大環肽藥物從此才出現；天然來源的大環肽早已有醫藥用途，本篇聚焦的是這兩項新產品與背後的平台競賽。[UNP 對大環肽技術背景的說明](https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/23/2814154/0/en/unnatural-products-inc-enters-research-collaboration-with-merck.html) 3 月，嬌生的 ICOTYDE（icotrokinra，研發代號 JNJ-2113）獲美國食品藥物管理局（FDA）核准；7 月，默沙東的 LIPFENDRA（enlicitide，研發代號 MK-0616）接著過關。前者攔截介白素 23 受體（IL-23R），治療中重度斑塊型乾癬；後者抑制前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 9（PCSK9），降低俗稱「壞膽固醇」的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。 IL-23 訊號路徑與 PCSK9 標靶已有注射療法的臨床基礎，但不能把抗 IL-23 的抗體直接說成作用在相同的 IL-23 受體。兩款新藥帶來的是不同分子形態的口服選項，不是既有抗體的口服劑型。 這不是把抗體磨成粉塞進藥片。口服大環肽是另一種分子形態：它比傳統小分子大，能形成較廣的接觸面；又遠小於抗體。研究人員藉由環狀結構鎖住構形，再調整極性、脂溶性、分子內氫鍵與代謝穩定性，讓部分分子有機會穿過腸道，甚至進入細胞。[大環肽設計與口服吸收的原始研究](https://www.nature.com/articles/s41589-023-01496-y)；其中動物與體外結果不能直接外推為本篇各候選藥的人體表現。 藥物研發有一項常見的設計取捨：傳統小分子常適合明確口袋，抗體則較能接觸蛋白表面；這是概括性的比較，並非沒有例外的分工。口服大環肽想做的，就是把這道牆往外推。 問題是，兩張藥證只證明這條路走得通，並不代表每個平台都能走到終點。真正的產業競賽，才剛開始。 這場突破累積了很多年。早期研究者得先學會在巨大化學空間裡找序列，再讓分子折成需要的形狀；接著還要對抗腸道酵素、跨過腸壁，把微弱暴露放大到足以產生療效；最後，製程團隊還得把實驗室裡可行的合成，變成能支撐全球市場的生產。 兩張藥證落地，代表這兩項新產品把「發現、吸收、臨床、製造」串成了可用的路徑。從產業分析角度，值得重新評估的是這套能力能否複製；這不等同本文已證實整體市場估值上升。 ![小分子、閉環肽與未結合抗原的抗體之概念比較；抗體兩臂標示 Fab，下方柄部為 Fc。](https://drugnews.com.tw/assets/articles/oral-macrocyclic-peptide-platform/01_molecular_format_zh_r2.png) *圖 1｜大環肽是不同的分子形態，不是把抗體變成藥片。圖形不代表真實化學結構或等比例尺寸；口服吸收、細胞穿透與結合特性須逐個分子驗證。* ──────────────────── ## 一、第一站：替注射藥開一扇口服門 這兩項案例從已有治療基礎的路徑或標靶切入：ICOTYDE 在細胞外側作用於 IL-23 受體；LIPFENDRA 結合細胞外的 PCSK9。它們並非所有口服大環肽的起點，也不是已解決全部標靶生物學。 這個策略很務實。既有療法能降低部分生物學不確定性，但新分子的療效、安全性、人體暴露與適用人群，仍須自己完成臨床驗證；不能只證明吃得進去就算成功。 ICOTYDE 是其中一個代表案例。FDA 在 2026 年 3 月 17 日核准它，用於適合系統性治療或光照治療的中重度斑塊型乾癬成人，以及年滿 12 歲且體重至少 40 公斤的青少年。四項第三期試驗合計約 2,500 人；PSO-3 的第 16 週結果中，約 65% 達到研究者整體評估（IGA）0 或 1，約 50% 達到乾癬面積暨嚴重度指數改善至少 90%（PASI 90）。這是 PSO-3 單項試驗的四捨五入數值，不是四項試驗合併療效。[FDA 試驗摘要](https://www.fda.gov/drugs/drug-trials-snapshots/drug-trials-snapshots-icotyde)、[核准標籤](https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2026/220149Orig1s000Lbl.pdf) 這些數字不能直接拿來宣稱它勝過所有頭部 IL-23 抗體，因為不同試驗的人群與設計並不相同。它真正打開的市場，是讓不願打針、尚未走到生物製劑，卻又需要系統性治療的患者，多一個標靶口服選項。 口服也有代價。依 ICOTYDE 美國標籤，它每天服用一次，須晨起空腹配水吞服，至少等 30 分鐘再進食。這是標籤條件的整理，不是針對個人的用藥指示。對能規律服藥的人很方便；對依從性差的患者，一年只打幾次的長效注射，未必比較麻煩。 LIPFENDRA 則帶來口服 PCSK9 抑制選項；FDA 核准信簽署日為 2026 年 7 月 15 日，適應症為配合飲食與運動，降低高膽固醇血症成人的 LDL-C，包括雜合子家族性高膽固醇血症。PCSK9 相關降脂療法已有注射型單株抗體與小干擾核糖核酸的基礎；enlicitide 則直接結合 PCSK9，阻斷它與 LDL 受體的交互作用。FDA 所列兩項試驗在第 24 週的安慰劑校正 LDL-C 降幅分別為 56% 與 59%，後者來自雜合子家族性高膽固醇血症人群。[FDA 核准信](https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2026/220848Orig1s000ltr.pdf)、[FDA 核准說明](https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-oral-pcsk9-inhibitor-lower-ldl-cholesterol-adults-high-cholesterol) 這足以支持降脂適應症核准，卻還沒有回答心肌梗塞、中風與心血管死亡能否實際下降。大型心血管結局試驗仍在進行，不能把 LDL-C 的改善直接寫成已降低臨床事件。[默沙東核准公告](https://www.merck.com/news/mercks-lipfendra-enlicitide-is-the-first-and-only-once-daily-oral-pcsk9-inhibitor-approved-by-the-u-s-fda-to-reduce-ldl-c-in-adults-with-hypercholesterolemia/)對一款慢性病口服藥而言，能不能從「降低一個數字」走到「改變硬終點」，會決定它最後是方便的新選項，還是重寫治療順序的標準療法。 更重要的是，口服大環肽不會把注射藥一次清空。 服藥方式只是乾癬患者考量的第一層，皮膚清除深度、起效速度、安全性與一年要記得用藥幾次，同樣會影響選擇；高膽固醇患者也會在每天服藥、每月或每季注射，以及由醫療體系管理的長效療法之間取捨。在商業情境分析中，口服藥可能把處方入口往前推，注射藥則可能憑長效與依從性守住位置；實際結果仍取決於患者、給付與臨床使用資料。 因此，口服大環肽最先創造的市場，不一定是「把原本的注射收入全部搶走」，而可能是把一批從未願意進入注射治療的人帶進標靶治療。這有可能擴大同一路徑或標靶的治療人群，並促使藥廠重新配置價格、給付與銷售資源；本文沒有把這種可能性當成已實現的營收成長。最後誰吃到最大價值，不能只看分子療效，還要看處方位置。 ![ICOTYDE 在細胞外側結合跨膜 IL-23 受體；LIPFENDRA 結合游離 PCSK9，阻斷其與肝細胞 LDL 受體交互作用。](https://drugnews.com.tw/assets/articles/oral-macrocyclic-peptide-platform/02_extracellular_targets_zh_r4.png) *圖 2｜兩種細胞外作用機制的簡化示意，並非分子對接結構或完整受體複合體。受體與藥物的形狀、比例皆為概念圖；LDL-C 降低不等於已證實減少心血管事件。* ──────────────────── ## 二、兩張藥證落地前，大藥廠早已先用交易卡位 ICOTYDE 的起點，可以追溯到嬌生與 Protagonist Therapeutics 在 2017 年啟動的合作。Protagonist 負責早期發現與第一期開發，嬌生承接後續臨床與全球商業化。將近十年後，這項合作產出的產品才取得核准。[2017 年原合作契約](https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/1377121/000110465917048066/a17-18281_1ex10d1.htm)、[嬌生核准公告](https://www.jnj.com/media-center/press-releases/fda-approval-of-icotyde-icotrokinra-ushers-in-new-era-for-first-line-systemic-treatment-of-plaque-psoriasis-with-a-targeted-oral-peptide) 後續交易顯示，大藥廠也在產品成熟前布局發現與開發能力。 2024 年，默沙東與 Unnatural Products 簽下研究合作，前期款未公開，單一候選藥另有最高約 2.2 億美元里程碑。艾伯維則在 2025 年完成收購 Nimble Therapeutics；其 2025 年年報記載前期現金付款為 2.1 億美元，另有最高 1.3 億美元的有條件後續付款，取得口服 IL-23R 計畫與肽類發現能力。不能把後續里程碑或會計上的或有對價公允價值，都當成當期已付現金。[UNP／默沙東公告](https://www.globenewswire.com/news-release/2024/01/23/2814154/0/en/unnatural-products-inc-enters-research-collaboration-with-merck.html)、[AbbVie 年報 Note 5](https://investors.abbvie.com/static-files/c3b8b9e2-9d03-4d72-ad4b-2ae4ac0dedfc)、[收購完成公告](https://news.abbvie.com/2025-01-23-AbbVie-Completes-Acquisition-of-Nimble-Therapeutics) 同一年，argenx 與 Unnatural Products 的多標靶合作包含兩位數百萬美元前期款，另有近期付款與研發經費，以及最高約 15 億美元的選擇權與里程碑；Biogen 與 Dayra Therapeutics 合作，前期付款為 5,000 萬美元。2026 年，諾華再和 Unnatural Products 簽約，前期款加上 IND 申請前里程碑合計最高 1 億美元，後續研發、監管與商業里程碑最高 17 億美元；不能把前一個合計數寫成純前期款。[argenx／UNP](https://www.globenewswire.com/news-release/2025/07/01/3108284/0/en/Unnatural-Products-Announces-Multi-Target-Collaboration-with-argenx-to-Develop-Oral-Macrocyclic-Peptide-Therapeutics.html)、[Biogen／Dayra](https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-dayra-therapeutics-announce-research-collaboration)、[諾華／UNP](https://www.globenewswire.com/news-release/2026/02/18/3240126/0/en/Unnatural-Products-Announces-Licensing-Agreement-with-Novartis-to-Develop-Macrocyclic-Peptide-Therapeutics.html) 亞洲資產也加入競逐。翰森製藥公告將 HS-20118 在中國大陸、香港、澳門與台灣以外的開發、製造與商業化權利授予 Avere。公布條件包括可獲得合計 1.2 億美元前期款、最高 21.8 億美元開發及銷售里程碑，另有銷售分成與股權安排；這不是對全額款項已收訖或相關股權交易已完成的確認。[翰森 2026 年 7 月公告](https://www.hspharm.com/news/news-detail-513485.htm) 最高里程碑的加總最容易誤導。候選藥只有通過臨床、監管與銷售關卡，里程碑才可能逐段支付；帳面上的最高總額，離已到帳收入還很遠。 真正的訊號在於：多數交易簽約時仍在發現或臨床前階段，部分甚至沒有公布標靶。從交易結構推論，跨國藥廠可能同時在買三種東西——持續生產候選藥的能力、進入新標靶的選擇權，以及不讓競爭對手先占平台的保險。 這也解釋為何交易會先於管線爆發。對大型藥廠而言，等到人體數據漂亮再買，成功率比較高，價格也往往更昂貴；在平台早期簽約，則能用前期付款控制下檔，把後續成本綁在臨床與商業里程碑上。對小型平台公司而言，合作換來的是現金、開發能力與製造經驗，代價是把部分產品經濟權益提早交出去。 同一筆交易，買方買的是選擇權，賣方賣的是時間。這才是數十億美元「潛在總額」背後真正的資本配置。 ![已核准產品、平台合作與第一期研究分成三個獨立區塊；前期付款與有條件里程碑分開，AUBE00 與 CID-078 尚屬研究中。](https://drugnews.com.tw/assets/articles/oral-macrocyclic-peptide-platform/03_evidence_maturity_zh_r3.png) *圖 3｜三種證據不能互相取代，也不是同一產品必然依序走過的箭頭。核准僅適用各藥標示適應症；閉環珠串是分子類型的概念符號，不是候選藥的真實結構。* ──────────────────── ## 三、真正的分水嶺，不在腸道，而在細胞膜 ICOTYDE 結合跨膜 IL-23 受體的細胞外側；PCSK9 則是 LIPFENDRA 在細胞外結合的蛋白。不能把 IL-23R 整個說成游離在細胞外。這兩款產品證明特定口服大環肽能提供新的治療選項，卻沒有替所有胞內標靶或所有大環肽背書。 更大的想像，是讓大環肽穿過細胞膜，抓住傳統小分子也難以處理的蛋白質—蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）。 中外製藥的 AUBE00 在公司截至 2026 年 6 月底的公開管線中仍列第一期，採取選擇性結合 KRAS-GDP 的策略。較早的 LUNA18 計畫已於 2025 年被公司列入停止開發項目；當時說明涉及數據評估與投資組合排序，不能據此判定已證實某一毒性機轉，也不能推論 AUBE00 已完成人體療效或治療窗驗證。從開發原理看，即使一個分子能口服並到達細胞內，也仍須證明有效與可耐受的暴露範圍。[中外製藥管線表](https://www.chugai-pharm.co.jp/english/ir/reports_downloads/pipeline/files/260724ePipeline.pdf)、[AUBE00 機轉說明](https://www.chugai-pharm.co.jp/english/ir/product/pipeline.html)、[2025 年管線調整公告](https://www.chugai-pharm.co.jp/english/news/detail/20250724160001_1215.html) Circle Pharma 的 CID-078 也處於第一期研究，用於評估晚期實體腫瘤。它瞄準 Cyclin A／B 的疏水結合區與底物 RxL 基序之間的交互作用，而不是傳統激酶的 ATP 催化口袋；這是候選藥的研究策略，並非已核准治療。[Circle 管線機轉](https://circlepharma.com/our-pipeline)、[第一期研究說明](https://circlepharma.com/clinical-trials)這種用法更接近大環肽的長期使命：把原本缺少藥物口袋的胞內蛋白，重新拉回可成藥範圍。 但兩條路的證據等級仍相差很遠。細胞外標靶已有核准產品；本篇列舉的兩個胞內計畫仍在第一期。市場可以為潛力定價，不能把第一期當成商業化已被證明。 ──────────────────── ## 四、從能吃到能賺，還要過四道關 口服大環肽至少要過四道關。 ① 第一道是人體暴露。肽類容易被消化酶分解，也不容易穿過腸上皮。研發團隊必須同時處理構形、極性、脂溶性、氫鍵、食物影響與代謝穩定性。ICOTYDE 的空腹規定，說明食物與給藥條件仍會影響實際使用，不能把口服核准理解為吸收問題從此不重要。 ② 第二道是使用體驗。每天吃、每週吃，還是一年打幾針，沒有絕對答案。患者的疾病嚴重度、生活型態、食物限制與醫療體系管理方式，都會改變便利性的排序。翰森正以 HS-20118 探索每週口服；公司 2026 年 5 月與 7 月公告對終末半衰期，分別使用約 6 至 7 天與約 100 小時的口徑。兩者不可直接當成同一分析條件下可互換的數字；差異須回到人群、採樣與分析方法核對，每週口服也仍是研究中的策略。[5 月試驗資料公告](https://www.hspharm.com/news/news-detail-513460.htm)、[7 月合作公告](https://www.hspharm.com/news/news-detail-513485.htm) ③ 第三道是治療窗。尤其進入細胞後，分子可能同時碰到正常細胞需要的訊號。選擇性不夠，理論上很漂亮的標靶也可能被毒性擋住。 ④ 第四道是製造。非天然胺基酸、複雜立體結構、環化與純化，都會增加放大難度。默沙東為 enlicitide 報告了大規模生物催化合成路線，顯示製程工程本身也是開發工作的重要部分。[默沙東製程研究說明](https://www.merck.com/news/merck-scientists-publish-landmark-paper-on-novel-method-for-large-scale-biocatalytic-synthesis-of-investigational-oral-pcsk9-inhibitor-enlicitide-decanoate/)平台的護城河因此從分子發現一路延伸到品質、成本與全球供應。 ![口服大環肽開發的四項評估：人體暴露、患者使用體驗、治療窗，以及製程放大與品質。](https://drugnews.com.tw/assets/articles/oral-macrocyclic-peptide-platform/04_development_gates_zh_r2.png) *圖 4｜四道關卡是產業分析框架；圖中生物與製造場景皆為概念示意，不是個別藥物的實驗數據。任何一關不足，都可能需要回工或停止，不能由已能口服推論一定有效或獲利。* ──────────────────── ## 五、投資人真正該算的，是平台能否複製 口服大環肽很容易被包裝成「下一個抗體藥物複合體（ADC）」：平台適用範圍廣、交易金額大，又有兩款新藥接連核准。 這個比喻可以提醒市場注意新分子形態，卻不能直接複製估值。 🔎 一個平台值不值錢，至少要看五件事： ① 第一，是否能在不同標靶上重複做出人體可吸收的分子。 ② 第二，療效能否接近或勝過既有注射藥。 ③ 第三，胞內計畫能否建立治療窗。 ④ 第四，製造成本能否隨規模下降。 ⑤ 第五，第一款產品成功後，第二款的成功機率是否真的提高。 如果每換一個標靶，都要重新解決吸收、毒性與製造，所謂平台仍只是化合物分類。若同一套設計與製造能力可以反覆跨越這些關卡，平台才可能形成複利。 對台灣與亞洲產業鏈而言，機會可能落在肽類合成、非天然胺基酸、分析方法、製程放大與藥品委託開發製造。能力和訂單之間仍隔著客戶驗證、正式合作與收入認列；跨過這三步以前，不應把任何供應商直接貼成受惠股。 兩張藥證證明了一件事：介於小分子與抗體之間的灰色地帶，已經能長出真正的產品。 下一階段要證明的，則是這片灰色地帶能不能長成一個產業。 口服大環肽的魅力，來自它在兩個世界之間築橋。 過去的藥物設計常被迫在「吃得到」與「抓得住」之間二選一；如今，這兩款新藥提供了新的產品案例；接下來仍要逐個分子、逐個標靶驗證，不能因一座橋通了，就假定每條路都能通。 — 資料查核更新至 2026 年 9 月 8 日。各段提供 FDA 原件與公司第一手資料連結；管線階段依各來源明示的資料截止日，不把公告日當成試驗完成日。本文的商業位置、交易動機與產業鏈機會屬分析，不是已確認的市場份額或營收預測。 ＊本文為醫藥產業與投資教育，不構成醫療、用藥或投資建議。跨試驗數據不可直接比較；前期付款、里程碑與潛在交易總額的會計與風險意義不同；早期臨床計畫仍可能失敗。